Informations complémentaires sur la SEP et les HERV-W pathogènes

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire et démyélinisante du système nerveux central. La SEP est généralement considérée comme une maladie à médiation auto-immune. Des poussées d’inflammation aiguë en foyers dans le système nerveux central entraînent une démyélinisation suivie de lésions et de pertes des axones.

La prévalence médiane de la SEP en Europe est d’environ 80 pour 100 000 personnes, avec des variations en fonction des pays, les chiffres plus élevés étant retrouvés dans les pays du nord. Aux États-Unis, la prévalence de la SEP est d’environ 149 pour 100 000 personnes. L’évolution clinique de la SEP varie considérablement d’un patient à l’autre, mais chez la majorité d’entre eux, la maladie progresse inexorablement vers le stade d’invalidité neurologique, appelé SEP Progressive. Trois formes cliniques de la SEP ont été décrites : récurrente-rémittente (SEP-RR), progressive secondaire (SEP-PS) et progressive primaire (SEP-PP). La forme la plus courante de SEP est la SEP-RR, avec environ 85 % des cas. La SEP-RR est beaucoup plus fréquente chez les femmes que chez les hommes (selon un rapport d’environ 3/1), et elle se caractérise par des poussées subaiguës de troubles neurologiques (appelés récurrences), suivies de périodes de stabilité ou de récupération partielle (appelées rémissions). La plupart des patients atteints de SEP-RR évoluent vers une forme progressive secondaire de la maladie (SEP-PS), caractérisée par une diminution des récurrences, mais une aggravation lente et inexorable. La SEP-PP est moins fréquente, et représente 15 % des cas au moment du diagnostic, sans différence entre les sexes. Elle se caractérise par une aggravation progressive des troubles neurologiques dès l’apparition de la maladie, avec peu, voire aucune, poussées distinctes ni périodes de rémission.

Figure 1 - Processus pathogènes de la SEP présents dès son apparition : neuroinflammation et neurodégénérescence (perte axonale/atrophie cérébrale)  ; adapté de Compston et al. The Lancet 2002.

Actuellement, plus d’une demi-douzaine de traitements de fond ont obtenu une AMM pour le traitement de la SEP, et plus de 20 sont en cours de développement clinique. Aucun des traitements de fond autorisés actuellement n’est capable d’arrêter la progression de la maladie, mais ils peuvent être très efficaces pour prévenir l’inflammation du SNC. Les traitements actuels de la SEP peuvent être divisés en deux catégories : les traitements de fond et les traitements symptomatiques. Les traitements de fond réduisent le risque de poussées et le nombre de lésions inflammatoires visibles sur les images d’IRM cérébrale. Cependant, tous ces traitements modulent ou inhibent le système immunitaire du patient, ce qui peut provoquer des réactions indésirables fréquentes et parfois sévères. Les traitements symptomatiques réduisent des symptômes spécifiques associés à la SEP, tels que la spasticité, mais ils n’agissent pas sur les mécanismes pathogènes et ils ne modifient pas la progression de la maladie. Par ailleurs, la plupart des traitements actuels ou en cours de développement sont indiqués pour la forme récurrente-rémittente de la SEP, et il existe peu d’options thérapeutiques en cours de développement pour les formes progressives.

Figure 2 – Principaux processus pathogènes de la sclérose en plaques

Le besoin médical non satisfait le plus important dans la sclérose en plaques est le développement de traitements ciblant la neuroprotection et la remyélinisation pour traiter et à terme prévenir les formes progressives invalidantes de la maladie.

L’étiologie de la SEP est incertaine, mais des données suggèrent que la maladie résulte d’une association de facteurs génétiques et environnementaux. Plusieurs études ont démontré le rôle potentiel de la protéine codée par les rétrovirus endogènes HERV-W dans la SEP.

La protéine pHERV-W a été isolée pour la première fois à partir de cellules de patients atteints de SEP. Cette protéine se trouve généralement à l’état latent dans le génome des individus, mais elle est activée par la présence de certains cofacteurs, tels que des virus courants comme le virus Herpès Simplex de type 1 (HSV1) ou le virus Epstein-Barr (EBV).

Figure 3 - Coloration immunohistochimique de la protéine pHERV-W Env dans des coupes de cerveau de patients atteints de SEP (post-mortem)

L’expression de la protéine pHERV-W Env se déroule principalement dans les macrophages/monocytes et dans la microglie. Des études immunohistochimiques post-mortem sur des coupes de cerveau de patients atteints de SEP, en utilisant divers anticorps monoclonaux (mAbs) dirigés contre différents épitopes de la protéine pHERV-W Env, ont mis en évidence la protéine pHERV-W Env dans tous les échantillons analysés à ce jour (cf. Figure 3). Son association avec des zones de démyélinisation active dans des lésions actives ou chronique, et son expression relativement intense jusqu’au décès du patient suggèrent une participation de la protéine dans le processus pathogène à long terme de la maladie. 

La protéine pHERV-W Env semble jouer un rôle majeur dans l’apparition et l’aggravation de la SEP, comme l’attestent de nombreux articles scientifiques publiés par l’équipe de GeNeuro et des centres universitaires de premier plan.

Figure 4 - pHERV-W Env agit sur deux types de cellules jouant un rôle clé dans la progression de la SEP : les cellules microgliales et les cellules précurseurs des oligodendrocytes (CPO)

En neutralisant la protéine pHERV-W Env, le produit phare de GeNeuro temelimab tente d’arrêter la neurodégénérescence qui trouve son origine dans la microglie et permettre ainsi la remyélinisation par les CPO. Ce mode d’action est corroboré par les résultats cliniques de l’étude de Phase IIb CHANGE-MS de GeNeuro.

Figure 5: Les résultats de l’étude CHANGE-MS sont corroborés par les données précliniques de GeNeuro